Marmaduke er verdens største og mest elskelige grand danois, som nu tager springet fra tegneserie til biografens store lærred. Den kæmpestore hund tilhører familien Winslow, og da far Phil får nyt arbejde, og familien derfor må flytte fra midtvesten til Orange County i Californien, hjælper Marmaduke dem gennem den store omvæltning. Men han opdager også, at det at få nye firbenede venner ikke altid er let for en 100 kilo tung teenagehund.